说到阿尔茨海默病与科学的博弈，科学总是处于失利的一方。
阿尔茨海默病的残酷是秘而不宣的。这一失调症总是在上了年纪的大脑中悄然出现，逐渐吞噬掉患者的思考与推理能力，并削弱记忆力和对现实的辨识力。随着世界人口的老龄化，阿尔茨海默病正以惊人之势迅速抬头。尽管对阿尔茨海默病的研究已经进行了几十年，我们仍然没有找到治疗的方法，就更不用说掌握治愈的手段。
令人沮丧的事实如此之多，美国国立卫生研究院（NIH）也认同这一点，于是他们现在广招研究阿尔茨海默病与干细胞的贤才，共同参与到生物学界最雄心勃勃、史上规模最大的基因组编辑研究项目中来。
该项目的想法非常简单：几十年的研究发现某些特定基因似乎会增加阿尔茨海默病与其他痴呆症的发病机会，而这些基因成百上千。单个的实验室如果想要彻底搞清楚所有这些基因彼此之间的相互联系或互相影响，需要耗费多年的时间开展研究。但要是科学家们从一开始就能团结在一起，利用共享资源，齐心协力来解开阿尔茨海默病的发病原因，那又会怎样呢？
这一先导研究计划的秘密武器是诱导多能干细胞，又称为iPSC。与绝大多数干细胞相似，它们有能力转化为身体的任何部分，仿若细胞中的精灵。但iPSC是从普通已分化细胞（如表皮细胞）重新诱导形成，当再转化为脑细胞时，它们将携带着供体的原有基因，这意味着它们蕴含着原主的遗传信息，以阿尔茨海默病患病概率为例，iPSC将原封不动地继承原主发病可能性。设想一下，如果我们将阿尔茨海默病相关基因敲入这些再生干细胞，并观察后期细胞的情况，会是什么样的情形呢？
通过研究这些iPSC，我们也许能够捋出引向阿尔茨海默病和其他痴呆症遗传成因的线索，为今后研发可以将这些疾病扼杀在萌芽里的基因疗法铺平道路。
iPSC神经退行性疾病先导计划（iNDI）就是以此为目标。NIH表示，该项目旨在“激发、加速和支持这些疾病的治疗与预防的研究”。所有生成的数据集都将在互联网上开放共享，供大众挖掘分析。
如果用通俗的语言来阐释，那就是我们要将冉冉升起的生物科技巨星（其中首当其冲就是CRISPR技术）投入到对阿尔茨海默病的共同抗击之中，从而最终实现占据上风的目的。这是一场对抗我们最顽抗的敌人之一所需要的“复仇者们，集合吧”时刻，而这一敌人试图从内部瓦解我们的心灵。
沉默的敌军
阿尔茨海默病最初发现于20世纪早期。从那时起，科学家就一直致力于找出会让大脑被破坏殆尽的原因。
如今最引人瞩目的学说是淀粉样蛋白假说。试想这样一个恐怖电影的场景：闹鬼的房子里充满幽灵，它们在房间里四处游荡，数量还不断增加。那就是淀粉样蛋白的恐怖——这种蛋白悄无声息地逐步在神经元的小房子里积聚，最终剥夺神经元的正常功能，并让内部万物全部消亡。后续的研究还发现其他有毒蛋白质在神经元的小房子外徘徊，并渐渐毒害神经元内栖居的生物分子。
几十年来，科学家一直认为打败这些幽灵最好的办法是“驱魔”——也就是说去除掉这些有毒蛋白质。然而在反反复复的试验中，科学家的努力失败了。截止到目前，治疗阿尔茨海默病的失败率是100%，这直接导致的是有的人将对治疗办法的尝试称为“梦想的墓地”。
很明显，我们需要新的思路。
CRISPR参战
几年前，两位高手加入战局。一是CRISPR，奇才般的基因神枪手，可以精准狙击、插入或者调换单个、一对甚至更多基因。另一个则是iPSC，诱导多能干细胞，一种通过化学浴从成熟细胞重生出来的干细胞。
二者联手，能够在一个培养皿中模拟升级版痴呆症。
举例来说，利用CRISPR，科学家们能够很容易地将来自高患病风险个体的阿尔茨海默病相关基因，或来自健康供体的疾病保护相关基因插入到iPSC，然后观察后续现象。脑细胞就像是一个嗡嗡作响的大都市区，蛋白质与其他生物分子在里面呼啸穿梭。如果往里加入一剂亲阿尔茨海默病基因，能会像是用黏稠的添加剂将这车水马龙阻断下来，让科学家能够搞清楚这些基因如何在阿尔茨海默病这一更大背景下取得一席之地。要是向电影迷们解释，那么就像是在细胞里同时注入来自哥斯拉的基因和来自金刚的基因。你心知两个基因都能把水搅浑，但只有真正看到细胞里确实发生了什么，你的想法才会得到肯定。
自iPSC诞生后，各个实验室都尝试过运用这一技术，但这一技术存在一个问题。因为iPSC会继承供体的遗传“基线”，这让来自不同实验室的科学家很难评估一个基因到底是阿尔茨海默病的发病原因还是由于供体特有的基因组成而产生的偶然关联。
新的iNDI计划旨在对研究的一切标准化。利用CRISPR，它们能往iPSC中注入来自各个人种不同的健康捐赠者、超过100种阿尔茨海默病及关联痴呆症所相关的基因，这会是一项浩大的基因组工程项目，其产生的则是完整载有可能引发阿尔茨海默病的突变基因的克隆细胞库。
换言之，与其研究阿尔茨海默病患者提供的细胞，我们不妨尝试通过向正常健康的脑细胞注射可能导致阿尔茨海默病的基因。如果将这些基因视作软件代码，那么通过基因编辑向这些细胞插入潜在引发阿尔茨海默病的基因是可行的。执行这一程序，你就能观察到神经元如何运作的。
该项目分为两个阶段。第一个阶段主要集中利用CRISPR技术进行大规模工程化细胞编辑。第二阶段则是对编辑后的细胞进行彻底分析：例如，这些细胞的遗传特性，基因如何被激活，承载了哪些蛋白质，这些蛋白质之间如何相互作用，诸如此类。
美国杰克逊实验室细胞工程部主任、本项目负责人比尔 · 斯卡恩斯（Bill Skarnes）介绍说：“项目的设计是通过在一系列表征良好、遗传多样化的iPSC中运用细胞工程技术引入疾病诱发的遗传突变，其目的就是为了确保跨实验室的数据可重复性，并探索天然多样性在痴呆症中产生的影响效果。”
抗击阿尔茨海默病之锤
iNDI这一先导计划只有依托我们当前快速发展的生物技术才能得以实现。对成百上千个阿尔茨海默病相关的细胞实施细胞工程，并且还要与全球的科学家共享，这在20年前看来就是一场白日梦。
需要说明的是，这一项目不仅仅会生成单个的细胞。利用CRISPR技术，还可以制造出细胞株，或者一整个带有阿尔茨海默病基因并且能够遗传给下一代的细胞谱系。这些细胞具有强大的作用，它们能够与全世界的实验室共享，从而进一步针对能够对疾病产生最大影响的基因开展研究。iNDI的第二阶段的作用更强，因为它能够深挖这些细胞的内部运作从而产生“作弊代码”——一张囊括了它们的基因与蛋白质如何行动的清单。
总的来看，这一项目致力于建立一个阿尔茨海默病相关细胞的宇宙，其中每一个细胞都配备了一个可以对痴呆产生影响的基因。“这些类型的综合分析可能会带来有趣且具有可操作性的发现，而这些发现在任何单一方法单独研究时都不可能被发现，”作者如是写道，“这一项目提供了能真正理解阿尔茨海默病及相关疾病的机会和有前景的治疗方法的可能性。”
资料来源singularityhub.com
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本文作者范雪莱（Shelly Fan）是一位具有神经科学背景的科学作家