新冠大流行让人们看到了mRNA疫苗的神奇力量。这项严格来说并未完全成熟的技术以前所未有的速度（从开始研发到获得紧急使用授权耗时10个月）建立起针对新型病原体的疫苗防御，扭转了COVID-19的发展趋势。

此类疫苗的基本原理就是通过人工改造的mRNA分子指导人体细胞生产特定蛋白质以对抗病原体。接种疫苗即是注射含编码抗原蛋白的mRNA，把人体细胞变成一座疫苗工厂，产出能帮助免疫系统获得针对性免疫记忆的特定抗原。

实际上在新冠大流行以前，人们对mRNA技术的态度游移不定——这是一个聪明的概念，但无法保证一定实现。而现在，大家越来越相信未来的mRNA疫苗能帮助人类对抗流感、疟疾、癌症甚至艾滋病等一系列疾病。

研制通用流感疫苗

根据惯例，流感科学家会在每年二月开会，就下半年北半球可能流行哪种流感毒株向WHO提出建议。

当前世界有4类已知的流感病毒——ABCD型（或甲乙丙丁型）。每一型的病毒都在迅速进化，因此前一年的疫苗到第二年就可能失去效力。

另一方面，疫苗生产商需要至少6个月的时间制备新疫苗，显然这是一个耗时费力的过程。（研发团队需要使用大量经过特殊处理的鸡胚——受精的鸡蛋，培养毒株，鸡胚本身的生产周期就很长了）。如果关于下半年流行毒株的预测靠谱，新制疫苗的有效率可达60%，但要是疫苗与毒株不匹配，效力可能低至10%。

鉴于此，研发一款可以应对各种流感毒株的通用疫苗成为从业者心头的终极梦想：能对甲乙丙丁四型毒株都发挥作用，无视病毒随时间推移改变自身基因组，始终保持足够效力。

要创制此类疫苗，一种思路是将抗原设定为流感病毒的核心蛋白，因为各型毒株的核心蛋白区别不大，但其问题在于人体免疫系统对病毒核心蛋白部分没有强烈反应，换言之，核心蛋白几乎不可能拿来当抗原，因此数十年来，研究者始终难有斩获。

在这个背景下，mRNA技术为疫苗研发者打开了“通用”之门：RNA疫苗可以包含多个抗原的指令，它们或是串成一条单链，或是若干个RNA封装于一个纳米颗粒内。

宾夕法尼亚大学微生物学家诺伯特·帕迪（Norbert Pardi）采用后一种方法制备得到了能“一吃四”的复合流感疫苗——由4个RNA链组成，每一个编码不同的流感蛋白。

“这种疫苗可能带来广泛的保护性反应。”帕迪团队当前正在研制一种包含大约12条mRNA的候选疫苗。他们希望在2023年开始人体试验。

另一方面，mRNA流感疫苗的大批量制造是简便快捷的，仅需6周即可完成设计生产。这也为我们随机应变，灵活应对当年新毒株创造了充足条件。

教人识别癌症突变

HPV疫苗可预防导致大多数宫颈癌的HPV病毒感染，每年帮助人类规避了数千例癌症病例。科学家希望未来能打造一款mRNA癌症疫苗，通过疫苗接种教会人体免疫系统识别癌症突变。杜克大学的赫伯特·莱尔利（Herbert Kim Lyerly）教授及其团队正从事相关技术研究。

他们计划2022年在晚期乳腺癌患者身上试验一种mRNA疫苗。晚期乳腺癌患者体内的肿瘤通常会通过获得特定基因突变而变得对药物无反应。如前文所述，mRNA的一个优势是能够同时针对多个目标——而就乳腺癌来说，那些目标是潜在的基因突变。

莱尔利表示：“这个世界上没有比你的免疫系统更善于在早期剔除那些突变细胞的外科医生。”

如果这事儿成了，我们将有望延长癌症患者的生命，最终也可能帮助癌症高风险人群（例如重度吸烟者患癌症的病例中的1/4的人发生了KRAS基因突变）预防恶疾。

守住疟疾免疫记忆

疟疾每年导致50万人死亡，其中大部分是婴儿和儿童。

今年10月，WHO批准了首款疟疾疫苗用于撒哈拉以南非洲及其他疟疾传播中高风险地区的儿童。此款疫苗名为“RTS,S”，已被证明可将疟疾重症发生率降低30%，但也仍有改进空间，其面临的一个重要挑战是疟原虫已经进化出防止免疫记忆的能力——人们即使感染过了疟疾（更不用说接种疫苗了），以后还是可能再次感染的。

2012年，耶鲁大学医学院的理查德·布卡拉（Richard Bucala）教授及其同事发现，疟疾通过一种能杀死宿主体内记忆T细胞的PMIF蛋白诱导出“免疫系统失忆”。布卡拉等人正研究一种可针对PMIF进行免疫的RNA疫苗。

对小鼠的研究表明，阻断PMIF蛋白能使得免疫系统更快清除疟疾，从而减轻病情，而且至关重要的是，康复后的小鼠的免疫系统并不健忘，未遭二次感染。

布卡拉团队已与牛津大学詹纳疫苗研究所的科学家开展合作，共同测试候选疫苗，若一切顺利，他们希望明年开始人体试验。

布卡拉表示：“发展中国家迫切需要疫苗来应对寄生虫病。RNA让我们的PMIF疫苗取得成功，其研发平台的成本也远低于基于蛋白质的疫苗。”

提前诱导艾滋抗体

用杜克大学人类疫苗研究所的德里克·凯恩（Derek Cain）的话说：“我们现在正进入全球HIV大流行的第五个十年。而到目前为止，疫苗仍然遥不可及。”

凯恩的团队专注于一部分艾滋病患者（不到1/3）——这些患者会在感染多年后发展出可中和HIV的特殊抗体，但彼时的他们体内已经存在了一个巨大的病毒库，想要清除感染是来不及了。

“这就好比你找到了一个灭火器，可整个房子都已经着火了。”

如果疫苗能提前诱导出这些特殊抗体，那么HIV就可能在全面发展以前就被消灭干净。

凯恩和同事精心绘制了机体免疫系统创建这些高度特异性抗体所采用的迂回路线。此外，他们也正在研制一系列多靶点（4～5个）mRNA疫苗。

凯恩表示：“我们当然认为，HIV疫苗将是我们必须向人群投放的最复杂的疫苗。我们不期望它像COVID疫苗那样100%或90%起作用，但即使只达到50%～60%，那也是成功的，若有70%，就是惊人的成功！”

资料来源：

Flu, cancer, HIV: after Covid success, what next for mRNA vaccines?

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