霍尔顿·索普 （H. Holden Thorp）

《科学》杂志主编

1957年，约翰 · 肯德鲁（John C. Kendrew）和马克斯 · 佩鲁茨（Max F. Perutz）通过X射线晶体学方法揭示了第一个蛋白质结构——肌红蛋白的三级结构。之后，他们又确定了血红蛋白结构。作为一名生物无机化学家，我对此深感欣喜——观察着过去只能想象的东西，必定是一种非凡的体验。

不久后，克里斯蒂安 · 安芬森（Christian B. Anfinsen Jr.）提出蛋白质的结构是热力学稳定的。我们似乎可以根据蛋白质的氨基酸序列来预测其三维结构。这一众所周知的“蛋白质折叠问题”始终困扰着科学家，直到2021年，AI预测蛋白质三维结构的成果发表，毫无疑问地成为我们心中的2021年度科学突破之一。

我成为一名生物化学家的时候，科学界还只能描述却无法解决蛋白质折叠问题，化学力场和分子动力学建模尚不足以帮助我们解决问题。从头合成蛋白质是令人兴奋的工作，但组装复杂结构和多蛋白质却显得遥不可及。2006年，我离开实验室，转向了行政工作，当时的我认为蛋白质折叠问题永远得不到解决。

此后的15年间发生了很多事情。在冷冻电子显微镜技术发展起来后，蛋白质结构的揭示工作越发高效快速——天价的冷冻电镜能在无结晶样品的情况下确定蛋白质三维结构。另一方面，CASP竞赛（蛋白质结构预测的关键评估竞赛，被誉为蛋白质结构预测的奥林匹克竞赛，每两年举办一次）在全球科学界掀起风潮。参赛科学家借助算法工具来“预测”已知蛋白质结构，结果的匹配程度可显示预测算法的精确性。

Alphabet公司的英国子公司 DeepMind通过CASP竞赛展示了人工智能的惊人潜力。他们的AlphaFold算法在2020年秋季的CASP 会议上给华盛顿大学研究员白敏京（Minkyung Baek）留下了深刻印象。白敏京和同事设计了 RoseTTAFold算法，能以较少的计算能力预测蛋白质复合物的结构。DeepMind和白敏京等人的方法分别在《自然》和《科学》上同时发表。AlphaFold和RoseTTAFold都可供研究者免费使用（就像蛋白质结构预测数据库一样），于是科学家立即开始借助这些算法获得蛋白质结构。

现在，我们可以得到不符合实验方法的蛋白质样品的结构，也能在不满足实验方法要求的实验室里获得蛋白质结构。这是两个维度的突破。一方面，它解决了一个困扰学界50年的科学问题，正如费马大定理的证明或引力波的发现。另一方面，它是一项改变游戏规则的技术，就像CRISPR或冷冻电镜，将大大加速科学发现。无论出于何种理由，AI预测蛋白质结构这一研究进展必成为《科学》2021年度突破。

科学在取得突破的同时，也遭遇 “损害”。神经病学教授乔尔 · 珀尔马特（Joel Perlmutter）在一篇社论中讨论了美国食品药品管理局（FDA）对阿尔茨海默病新药阿杜那单抗的极为糟糕的批准。珀尔马特辞职以抗议为FDA提供药物建议的委员会。在气候问题方面的持续不作为使得 1.5℃目标不太可能实现。一些国家的政府官员以新的方式攻击科学家，并利用社交媒体等破坏科学在很多方面的权威，例如新冠疫苗问题和气候问题。

就科学成就而言，蛋白质折叠方面的突破是有史以来最伟大的一项里程碑事件。与此同时，人们失去对科学权威的尊重是令人沮丧的悲剧，而且这种趋势很难短期被逆转。

2021年是最好的时代，也是最坏的时代。科学的“两极”还将持续一段时间。

——刘迪一译自Science