2022年3月8日，世界首例接受猪心移植的心脏病患者大卫 · 贝内特（David Bennet）在术后两个月去世。尽管令人遗憾，但给异种器官移植的未来带来了新的希望。围绕着异种移植的种种争议与讨论也并未随他的去世而终止。那么异种移植到底是什么？为何会在医学界引起如此大的关注？本文将为大家一一进行揭秘。
为什么要研究异种移植？
器官移植是治疗终末期器官功能衰竭的最有效方法，但全球移植器官供体严重短缺，每天都有人在等待中离世。据不完全统计，我国每年约有150万人需要进行器官移植，但每年的器官捐献者仅约1万人，最终能够得到移植器官的人数远远低于需要治疗的人数。人类器官来源严重短缺，极大限制了器官移植技术的临床应用，而异种移植成为解决“移植器官荒”的一个选择。
异种移植，顾名思义是指将一个物种的细胞、组织和器官移植到另一个物种体内。近年来，随着免疫生物学、基因工程学的研究深入发展，异种器官移植获得了长足的进步，有望成为解决移植器官短缺的有效手段。
异种移植几经沉浮的发展历史
或许读者会认为，异种移植是最近才兴起的，实则不然。相较于同种异体器官移植，异种移植研究开始的时间更早，其历史可追溯到300多年前。
异种移植的雏形源于17世纪法国。当时，一位15岁的男孩因未知感染出现严重高热，在对他进行数十次当时流行的放血疗法后，男孩体内严重缺血，当时的医生将新鲜的羊羔血注射到患者的静脉中，不久，该患者的身体竟然恢复正常。受此鼓舞，医生又多次对男孩进行类似的异种输血，血液来源包括羊羔血和小牛血。但患者最终由于多次输血而死亡，而异种输血的研究也因此被叫停。
此后，异种器官移植开始被不断研究。移植供体从羊、狒狒到黑猩猩等灵长类动物，研究的移植器官包括肾脏、肝脏、心脏，甚至还有睾丸，从解决器官衰竭到提升器官功能，研究方式可谓层出不穷。但由于技术限制，移植效果不佳，均以失败告终，也导致异种移植的研究进展十分缓慢，甚至曾一度被禁止。
发生在20世纪80年代至90年代的4例异种移植案例的失败，更是让异种器官移植临床应用直接被禁。1984年，在美国洛杉矶，医生给一个早产儿女婴进行了狒狒心脏移植，女婴存活1周后死亡。1992年6月，在美国匹兹堡，有医生对2例患者进行狒狒肝脏移植，其中1例于术后70天死于复合性感染，另外1例于术后26天死于胆道并发症腹膜炎。1992年10月，在美国，因等不到同种肝脏，医生对一位暴发性肝昏迷患者实施了猪肝脏移植，患者在移植术完成24小时后死亡。以上连续4例的异种移植失败案例使得异种移植临床应用研究经历了漫长的冰冻时代，而这一“冻”就是30年。
“二师兄”带来的曙光
在异种移植的研究停滞不前时，同种器官捐献和移植得到了充分发展。但由于器官的供需比例严重失调，导致每年仍有大量的器官衰竭患者因等不到移植器官而死亡。直到近年来，随着免疫生物学和基因工程学研究的深入发展，异种器官移植的研究才获得了长足进步。
早期的异种移植供体主要是类人猿。与灵长类动物相比，猪在免疫学和生理学方面的差异虽与人类差距较大，但猪不是保护级动物，涉及伦理学的障碍相对较少，可以被大规模生产，且具有与人类器官大小相似、基因容易改造等优点，已逐渐成为目前异种器官移植最理想的供体。通过对供体猪进行基因改造，使得异种移植在克服超急性排斥反应和跨物种感染上有了新的突破。这些成就催生了一系列“异种移植亚临床研究模型”问世。
2020年12月14日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准一种无α-半乳糖的基因修饰猪可用于生产食品和医药产品等潜在用途，这是全球首个获批的基因修饰猪产品，也是首次批准基因修饰动物的食用和医用双用途，具有里程碑意义。2021年10月20日，世界首例猪肾移植手术在纽约大学医学院朗格医疗中心完成。这是自异种移植临床研究被叫停后近30年以来，首例在人体中进行的异种移植研究。随后，在美国先后又有两组医生将基因编辑的猪肾脏移植到脑死亡遗体上，以此来研究猪肾移植入人体后器官功能及免疫反应。这些异种器官移植亚临床实验，为推进异种移植进入真正的人体临床观察提供了科学基础依据。
2022年1月7日，美国马里兰大学医学中心外科医生为晚期心脏病患者贝内特进行了基因修饰猪心脏移植手术，这是全球首例将猪来源心脏移植到人类受体的手术。术中使用的猪经过改造，被“敲除了”三个会引起人排斥反应的基因，以及一个预防猪心组织过度生长的基因。猪心脏移植术后，贝内特体内检测到正常的心跳、脉搏和血压，且没有明显的排斥反应。遗憾的是移植手术2个月后，贝内特不幸死亡。尽管患者难逃死亡的结局，但这一猪心移植手术是划时代的医学进步。其至少证明了转基因动物的心脏可以在人体内发挥作用且不会立即被排斥。这一临床实验给数十万遭受器官衰竭的患者带来了希望。
异种移植，前方路漫漫
本次世界首例猪心移植手术的短暂成功也给异种器官移植的未来带来了曙光。这是不是意味着异种移植临床应用很快就要成为现实呢？其实异种器官移植仍然存在很多技术难题和安全风险。为了避免异种移植沦为学术或资本炒作的噱头，在国家卫生健康委指导下，中国器官移植发展基金会近期发布了《中国人体异种器官移植临床试验专家共识》，明确对于异种器官移植，应本着“鼓励研究、审慎发展”的态度，科学评价研究进展、清醒认知相关风险。而横跨在异种移植的四大障碍——免疫排斥反应、生物安全、跨种系适配、社会伦理——仍然是制约着异种移植发展的难题。
免疫排斥反应迄今为止，人类同种器官移植的免疫排斥反应问题尚未完全解决，而异种移植所产生的超急性与急性排斥反应比同种异体器官移植要更加复杂，这也造成了异种移植最大的障碍。在异种移植中，从超急性排斥反应开始，急性体液性异种移植排斥反应和细胞介导的排斥反应接连发生，可在几分钟内使器官功能紊乱，甚至导致器官衰竭。通过对供体猪进行基因编辑，将猪引发异种免疫排斥反应的特异基因破坏掉，是目前克服排斥反应的主要方法，已被证实可延长在灵长类动物受体中的存活时间。本次猪心移植患者术后仅2个月便已去世，并不能完全排除基因编辑猪心脏移植入人体不会导致排斥反应发生。
生物安全跨物种移植不可忽视的一点是生物安全风险存在重大隐患。例如异种内源性逆转病毒在人类传播可能出现生物安全性风险。以当前主流异种供体猪为例，目前已知猪体内带有“人→非人”动物互传的微生物有18种。其中，最难消灭的是猪内源性逆转录病毒（PERV）对公共卫生安全构成威胁。PERV是一种以DNA形式整合入猪基因组中的反转录病毒，可随细胞基因组的复制而复制。部分猪源细胞可释放PERV病毒颗粒，并能感染多种体外培养的人源细胞。因此，消除PERV的潜在跨物种感染风险，是异种器官移植的必要安全考虑。此外，除了已知的微生物，我们也不能完全排除来自异种供体的未知微生物在人类传播的风险。
跨种系适配虽然猪的器官与人的器官在结构和大小上具有一定的相似性，但是在移植入人体后，移植器官是否能够与人的机体一直保持尺寸合适？是会停止生长，还是会继续生长？如果继续生长，会不会对受体健康产生影响？这些都还需要进一步探讨。此外，猪的器官在生理功能方面与人体存在一定的差异，这些差异可能会影响异种移植器官在受体体内的长期存活。
生命伦理异种移植的手术方案在几年前就已经提出，之所以近两年才得以实施，而且进展缓慢，其中一个非常重要的原因就是伦理限制。而今年，贝内特之所以能够接受猪心移植这项实验性疗法，依据的是FDA的“同情使用”条款。目前，异种器官移植在美国还从未被正式批准。异种器官移植涉及生命和人格尊严、社会公共安全等问题，在移植医学中更需加强伦理学规范。近期发布的《中国人体异种器官移植临床试验专家共识》以及此前中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于加强科技伦理治理的意见》为异种器官移植、基因编辑等科技伦理治理明确了界限。
异种移植，中国一直在努力
我国已经成为世界第二大器官移植国家，且可以进行全部种类的器官移植。心脏移植、肺移植在近几年也得到了快速的发展，达到国际先进水平，但与美国相比，器官短缺问题其实更为严峻。如何平衡器官移植的供需关系？异种移植提供了一个新的解决思路。目前国内有多个团队正在进行异种器官移植的研究，尽管起步较晚，但发展较为迅速。
异种器官移植的发展，离不开供体产业、临床研究的共同发展。国内目前已有专门用于研究基因编辑猪的异种器官移植实验室。首个基因编辑小型猪供体产学研繁育基地，也于2020年在四川内江国家农业科技园内落户，目前已经可以培育多种基因修饰的人源化供体猪。尽管我国目前基因编辑技术、基因编辑猪的生产能力已接近国际先进水平，然而在异种移植技术的基础研究和临床前实验研究方面，与发达国家仍然存在一定差距。
虽然猪是目前异种器官移植的主要供体源，但在进行推广应用前，需要先在猴、猩猩和狒狒这些灵长类动物身上做动物实验。如果不进行动物实验，无法明确具体的基因编辑应该怎样组合优化，才可以获得适配于人体的基因编辑供体猪。目前国际上多采用狒狒和猴进行动物实验，而由于地理环境限制，我国并没有野生狒狒，主要是在猴体内进行动物实验，而实验常用的藏酋猴和食蟹猴也因数量稀缺、价格高昂，使得这类实验进行起来很困难。
除了动物实验之外，我国无指定病原体（DPF）设施的建设也是一个需要加强之处。DPF为医用供体猪提供一个完全封闭的饲养环境，保障猪的培育过程中不受外界病原微生物等因素的侵袭。而针对基因编辑的供体猪，美国FDA要求其必须要在DPF级别的超洁净环境中繁育两代以上，要定时检测FDA指定的各类病原体，只有指定病原体阴性的猪才能用于临床试验。值得一提的是，今年3月份，我国的异种器官移植供体产学研用基地项目开始在四川内江启动建设。依据规划，将建设医用猪DPF（超洁净级）设施，包括封闭式检疫舍和一系列无菌级别的手术间、养殖舍等，将推动探索把医用猪的心脏、肾脏等器官移植给人类，挽救脏器功能衰竭患者的生命。
随着全球首例猪心脏异种移植临床试验的开展，异种器官移植迎来了新时代的开始，也许未来几年会有更多的异种器官移植临床试验陆续进行，但对未来保持乐观的同时，我们还需要保持冷静和理智。除了攻克尚待解决的异种器官移植的难题，还需要明确为了延长生命，科技手段的边界在哪里。