科学家努力追寻致残症状的原因。
他们身处三大洲，彼此素未谋面，但都在努力揭示长期新冠的根源，并寻找治疗方法。
达尼洛 · 邦森索（Danilo Buonsenso）是一位专攻儿科传染病的医生，任职于意大利杰梅利大学医院。大约两年前，他开始诊治那些在感染轻症COVID-19数月后仍表现出呼吸急促、极度疲劳以及其他症状的儿童，即长期新冠（或者说新冠后遗症）儿童。现在邦森索怀疑，一部分长期新冠患者体内用于控制血流的细胞和组织受损，血栓倾向更严重了。微小的血栓或血凝块是病毒攻击的后果或余波，可能堵塞身体循环，对从大脑到关节的一系列身体组件造成灾难性影响。邦森索表示：“某些患者体内的特定区域血流量减少甚至无血流进入。是这些情况带给他们挥之不去的后遗症吗？当然，我不能说这是事实，但它是有道理的。”
与此同时，在大洋彼岸的美国，微生物学家艾米 · 普罗尔（Amy Proal）不断思索着另一个领先的长期新冠理论：即便急性感染已经过去，SARS-CoV-2仍会顽固地存留体内并持续不断地伤害宿主。研究表明“病毒能够在身体各个部位持续存在”，尤其是神经组织等。不久前经历第三次COVID-19感染的普罗尔是华盛顿州的非营利组织“PolyBio研究基金会”的科学顾问。
另一方面，南半球澳大利亚的免疫学家尚萨瓦 · 佩索潘（Chansavath Phetsouphanh）正追逐着第三条线索。这条线索来自长期新冠患者们的血液样本：他们的免疫系统在其第一次病毒检测呈阳性的8个月后仍处于混乱失控的状态。佩索潘原先推断，抵抗感染的免疫细胞应当在过去了那么长时间后平静下来，但“令人惊讶的是，这些细胞没有回归常态”。这位悉尼新南威尔士大学的高级研究员正努力建立围绕长期新冠问题的国际合作。
以上三位追寻长期新冠根源的专家，以及其他许多正探索此难题的研究者，要想清楚揭示这个定义仍在不断变化的病理，必须付出极大工作量并耐心地循序渐进。他们先得证明可能因素——包括上文介绍的微小血凝块、顽固病毒残留以及免疫异常——在长期患者身上不成比例地出现，然后解释为什么这些因素（单独或组合）导致数百万人承受难以消退的后遗症之苦。
所有人都认为不太可能是某个因素单独发挥作用。例如，挥之不去的顽固病毒可能攻击循环系统，引起血栓或慢性炎症。邦森索指出：“我认为上述三大因素共同作用彼此联系，构成了一个三角。”每个角都可能解释甚至放大另外两个角。
终极挑战是确定有效治疗方法，缓解或逆转患者的身体异常，帮助他们恢复健康。英国的研究人员正在启动一项临床试验，旨在以随机、统计稳健的方式测试针对长期新冠的潜在疗法。该试验将成为全球规模最大的临床试验之一。不过我们急需更多这样的研究，因为留给我们的时间代价太大了。2022年5月，美国疾病控制和预防中心（CDC）报告称，通过对近200万人的医疗记录的回顾，他们发现新冠确诊病例中至少有1/5的人出现了长期症状。其他研究也显示了差不多的比例。最近一些研究表明，疫苗接种者的长期新冠风险更低，但对于疫苗能多大程度上阻遏后遗症，我们并无头绪。
对于普罗尔等人来说，当务之急是将长期新冠的全貌完整拼凑出来，她说道：“我认为长期新冠问题艰巨而紧迫。”
微小的血凝块
身在罗马的邦森索正使用SPECT-CT扫描来更好地理解血凝块的作用。这一复杂的医学成像技术结合了两种不同类型的影像：单光子发射计算机断层扫描，以及标准CT扫描，前者使用注入人体静脉的放射性示踪剂来提供血流影像，后者负责获取有关肺部结构的信息。借助SPECT-CT扫描，医生得以看到肺部哪些部分没有正常血流。
到目前为止，邦森索已经扫描了11名重症长期患者的肺部。这些人都是儿童，其症状包括运动时心律不齐和呼吸困难。结果显示6名儿童的肺部表现正常，另5人的肺部影像引人注目：本该呈现亮橙色和黄色的肺部几乎整个都显蓝色，这意味着曾经的热血涌动变得流量稀薄。邦森索认为，微小的血栓或血管内壁的慢性损伤可能损害血液流动。他和同事于2021年7月在《柳叶刀-儿童与青少年健康》（The Lancet Child & Adolescent Health）发表了关于此类损害的第一个证据——来自一名14岁女孩。
棘手的问题是下一步该做些什么。邦森索的患者不符合当前服用抗凝血药物的标准，因为你无法从他们的扫描影像中看到凝块。抗凝血药物可以预防或阻止血栓变大，而面对这个遭遇微不可见的血栓的少女，“你要么说，‘很抱歉，但我不能做任何研究之外的事情’，或者你无所畏惧，与病人及家属彼此信任，共同做出大胆决定。”
面对身患重病的孩子和绝望的父母，邦森索不想等待临床试验的开启，他和患者家属决定放手一搏。于是，5个孩子全都在密切监测下服用具备严重出血风险的抗凝血药物。
大胆尝试带来了惊喜疗效。有几个孩子已经回到学校，能参与体育运动，与朋友共度时光。两名患儿再次接受扫描，结果显示其中一人病情仍未改善，但另一个的症状已基本缓解，扫描影像看起来接近正常。其余三人另择时日再做检测。
当然，邦森索不能肯定患者的改善是因为抗凝血治疗。这也是为什么他希望获得资源来开展一项包含安慰剂组的临床试验。
不少长期患者都在积极寻求治疗，并通过社交媒体分享成功和失败。现居巴黎的34岁研究生玛塔 · 埃斯佩蒂（Marta Esperti）便是其中之一。两年多前，她遭遇COVID-19侵袭，不过并未住院。过了几个月，她开始出现疲劳、走路时呼吸困难、持续发烧、关节疼痛等症状。然而，血液检查以及肺部X光检查等医学检查显示她身体基本正常。埃斯佩蒂一直试图寻求答案。到了2021年春天，“我接到了肺科医生的电话，‘听着，我要你再做一次检查。’”
埃斯佩蒂是欧洲首批接受肺部SPECT-CT扫描的长期新冠患者之一，而她的肺部影像与后来邦森索负责的患儿扫描图并无二致，“我的右肺几乎完全呈蓝色。”她在推特上发布了这些图片，后被成千上万网友分享。
埃斯佩蒂的医生与邦森索观点一致：微小血管受损和微小血凝块是长期症状的罪魁祸首。2021年夏天，持续性微血栓理论得到进一步证实。当时南非斯泰伦博斯大学的生理学家蕾西亚 · 普雷托瑞斯（Resia Pretorius）和同事于《心血管糖尿病学》（Cardiovascular Diabetology）发文称，微小的血凝块可能会在长期患者的血液里停留。她的团队在11名长期新冠患者身上发现了过度凝血的迹象，而作为对照的健康人群和2型糖尿病患者并未显示此类迹象。
对于临床医生来说，检测微血栓的存在是相当劳神费力的。普雷托瑞斯正努力让这项检测变得更容易。SPECT-CT扫描可根据血流异常间接识别凝块。
普雷托瑞斯等人的成果暗合我们对新冠的新观点，那就是急性和慢性COVID-19的生物学模式似乎重合。在大流行初期，医生普遍认为血栓是早期重症的标志：许多住院患者的肺部、大脑及其他部位都有血凝块，即使是病情较轻者，其在感染后几周内中风或心脏病发的风险也会增加。
纽约大学格罗斯曼医学院的急诊医学博士戴维 · 李（David Lee）表示：“急性 COVID-19和长期新冠并没有太大不同。”他推测微血栓可以解释许多慢性症状。根据他的估计，至少70%的长期患者存在呼吸问题，至少30%患有自主神经机能异常——扰乱心率、呼吸和消化功能。许多后遗症患者还经历着疲劳和所谓的“脑雾”。李博士指出，大脑中的微血栓可以解释认知问题，这些凝块也可能杀死小纤维神经细胞并导致自主神经机能异常。
不过我们仍缺少确凿证据证明微血栓可致长期症状。为了解更多信息，李博士开展研究：他招募了20名存在呼吸道症状的长期患者和20名已经康复的健康志愿者，对其进行SPECT-CT扫描，以查看其中是否有人肺部受损。如果扫描结果显示，某些异常只在长期新冠患者身上出现，那么我们就有望实现对此类患者的识别。
“我在兴奋中摇摆。”西奈山伊坎医学院的神经生理学家和康复医学专家大卫 · 普特里诺（David Putrino）是普雷托瑞斯等人的合作者，现在对微血栓假说充满热情。他正研究几种可能的机制用于解释为什么新冠症状会长期持续甚至恶化。他们团队的初步数据表明，血液中微凝块的数量与一些长期症状（例如认知缺陷）的严重程度相关。
普特里诺和同事现正开展一项小型研究，尝试利用血浆析离术过滤患者血液，再把过滤后的血液重新输注回患者体内，以测试这种清除微血栓的治疗能否改善长期患者的症状。不过他也强调，任何结果都将是“非常初步的”，血浆析离术能“过滤掉血液里的很多东西”，也可能加剧症状。
持续性病毒
2021年末，普罗尔判断新冠后遗症的罪魁祸首可能是挥之不去的病毒残留。她的观点很大程度上受到一项尸检研究的影响。美国国立卫生研究院的专家在预印本中介绍了他们对44名感染者组织的分析：其中大多数人死于COVID-19，但有5人为轻症甚至无症状，死于其他疾病；所有人体内，包括大脑、肌肉、肠道和肺部等区域，仍留有病毒RNA，许多器官也存在病毒复制的迹象。
该尸检研究告诉我们复制的病毒可能持续存在，但它并不着重于长期新冠患者，因此很难建立联系。
奥地利因斯布鲁克医科大学的胃肠病学家赫伯特 · 蒂尔格（Herbert Tilg）尝试于肠道中寻找病毒的分子踪迹。肠道是SARS-CoV-2研究者最喜欢的猎场，因为相较于其他很多器官，例如肺和大脑，肠道更便于医生做深入探寻，同时它也被认为比血液更善于携带病毒，后者往往会更快清除病原体。
蒂尔格招募了46名于19个月前感染过COVID-19的人，其中21人至少表现出一种长期症状。所有志愿者都患有炎症性肠病，并被安排进行了常规内窥镜检查。（大多数都处于病状减退期。）蒂尔格通过该程序收集额外的组织样本并探测新冠病毒迹象。所有长期患者体内都含病毒RNA，一部分人还存留着病毒蛋白。对于那25名从急性COVID-19中康复过来的志愿者，蒂尔格在11人身上发现了病毒残余，另外14人身上则未见踪迹。他和同事在2022年5月的《胃肠病学》（Gastroenterology）上发表了此项成果。
蒂尔格强调称：“我们的论文是一项临床观察，并没有证明顽固的病毒残余会伤害宿主。”话虽如此，蒂尔格对于残留在长期患者身上的持续性病毒倍感惊讶——许多无症状感染的人体内并无这样的残余。
现在，蒂尔格等研究人员想要了解在肠道等组织中徘徊的少量病毒是如何表现的。索拉布 · 梅汉德鲁（Saurabh Mehandru）是西奈山的胃肠病学家兼免疫学家，也是最早发现康复者体内有持续性病毒迹象的学者之一。不过他与蒂尔格无法在实验室里通过那些肠道组织培养出SARS-CoV-2病毒，换言之，他们不能证明肠道里的残余病毒能够复制。但需要指出，即便是来自急性病例的组织样本，要以这种方式培养出病毒的难度也是极大的。
另一个关键问题是，持续性病毒会否导致长期患者患病。普罗尔和她的同事试图证实持续性病毒与长期症状间的关联（若证实不了就证伪）。她的合作对象包括梅汉德鲁和普特里诺，后者可接触到1 000多名有望参与新研究的长期患者。这支联合团队正计划进行结肠镜检查，以寻找肠道细胞内的病毒，并仔细观察该区域免疫细胞的活动。举个例子，如果免疫细胞处于高度警戒状态，我们或许就能推测是病毒诱发了免疫戒备。梅汉德鲁发现一些患者的肠道内存在免疫反应，但他也表示此项工作处于初级阶段。
理想情况下，此类对肠道细胞的深入观察，应当与临床试验结合起来，后者通过对比受试者服药前后的状况，包括肠道内病毒是否被清除，以及病毒减少是否对应症状减轻等，来检验抗病毒药物能否对抗长期新冠。用普特里诺的话说，“这是我希望看到的试验”。
但到目前为止，我们还没看到理想的试验。病人、家属、医生、研究人员，无数人都在长期新冠的困局中感到沮丧而无力。西班牙马德里一家医院的艾滋病病毒（HIV）研究员弗朗西斯科 · 特赫里纳（Francisco Tejerina）表示：“患者真的非常绝望。”特赫里纳在长期患者的粪便、尿液和血浆中检测到了病毒RNA。他担心病人病急乱投医，去尝试一些无用甚至危险的抗病毒药物。“他们现在急于抓住一些东西，我明白那种心情。”
失控的免疫系统
人们对血凝块和残余病毒的追寻越来越急切，而第三条路径既与前两条线相交，又在另一个维度上独立进展。这第三条路就是佩索潘等人聚焦的免疫系统——部分研究者认为它有助于汇合不同观察结果。而在佩索潘看来，某些COVID-19患者的免疫系统因新冠病毒攻击而超速运转且失去稳定性，似乎无法调整回空闲状态。
为验证自己想法，他和同事收集31名长期患者的血液，并分析数十种免疫标志物。这些患者在感染至少3个月后都出现了疲劳等特征性症状。佩索潘表示“我们此前不确定会发现什么”，不过最后他们发现了惊人结果。研究团队于2022年1月的《自然 · 免疫学》发文称，从本质上讲，长期患者的免疫系统一直处于高度警戒状态。
白细胞通常能迅速召集人手向感染部位积聚，是免疫系统应对外来物的冲锋官。长期新冠患者的白细胞是被高度激活的，这也可以解释为什么他们的干扰素水平，即身体为抵抗入侵者而制造的蛋白质的水平，在感染8个月后高得惊人。此外，他们体内的T细胞和B细胞大量活化——这些细胞本该平和地等待抗毒指令，若发生异常活化，则会导致慢性炎症，进而引起许多健康问题。
佩索潘和同事还发现，以上免疫特征只出现在长期患者身上，完全康复者并无此种状况，感染了其他类型冠状病毒的人也未显示此类异常。
其他研究者也在长期新冠患者身上发现了免疫异常情况。2022年1月，耶鲁大学医学院的免疫学家岩崎明子（Akiko Iwasaki）、斯坦福大学医学院的神经科学家米歇尔 · 蒙杰（Michelle Monje）以及她们的同事发表预印本报告称，若向小鼠鼻子注入新冠病毒以模拟轻度感染，它们的大脑会出现炎症，并丧失髓磷脂——神经的绝缘层，防止神经冲动扩散。不过研究团队没有在产生炎症的小鼠大脑里发现病毒。此外，他们比较了48名存在认知障碍的长期患者和15名没有认知障碍的长期患者的血液样本，结果发现前者的炎症标志物水平较高，这表明慢性炎症可能是导致这些神经系统症状的原因。
与岩崎明子合作的普特里诺表示，这些工作凸显了“我们对免疫功能所知甚少”，她的发现正在“开辟一片新天地”，让那些不属于标准血液测试的免疫标志物成为指引我们理解新冠的关键指标。
越来越多的研究人员希望微调他们对长期新冠患者的分类方式，根据症状和生理，抑或结合这两方面，来区分不同的长期患者。查欣达 · 戈赛因（Chahinda Ghossein）表示，在某种程度上，“我们面临的最大障碍是我们已经给它起了个名字，长期新冠，这意味着它是一种疾病。然而正在进行的所有研究都告诉我们事实并非如此”。戈赛因是荷兰马斯特里赫特大学的医生兼心脏病研究员，正与人合作开展一项有15 000名患者参与的长期新冠研究。
细分长期新冠亚型的工作已经上路。STIMULATE-ICP项目（症状、轨迹、不平衡和管理：理解长期新冠以解决和改造现有的综合护理途径）是走在最前头的大规模研究之一，旨在测试潜在治疗方法。项目于6月开始在英国招募长期新冠患者，目标人数4 500名。每位参与者都将被随机分配3种潜在疗法中的一种：1. 一种名为利伐沙班的抗凝血药，2. 一种名为秋水仙碱的抗炎药，3. 一对抗组胺药组合，法莫替丁和氯雷他定。（抗组胺药可抑制一种被称为肥大细胞活化的炎症。）项目团队还将进行成像工作，并为生物库收集血液和组织样本。此外，他们可以选择增加最多三种额外的治疗方法。
伦敦大学学院的心脏病专家阿米塔瓦 · 班纳吉（Amitava Banerjee）领导了STIMULATE-ICP项目。他在伦敦大学学院和弗朗西斯 · 克里克研究所的同事艾玛 · 沃尔（Emma Wall）正紧盯着将要被施用于患者的药物。他们两人表示，在向患者大量开具处方之前，先要对疗法进行测试，这至关重要。
班纳吉说道：“你如果关注社交媒体，可能会认为我们已经完全了解这些疗法。”此话意指那些关于“服用抗凝血剂或抗病毒药物大大缓解长期症状”的报道。在他看来，这些消息可以提供重要线索，也表明专家应当倾听患者甚至与之协力，但“我们对于自己所知的东西必须非常谨慎”。（STIMULATE-ICP的每个组成部分都包括一位病人代表。）
班纳吉感叹道，经过数月延误，试验“接近起跑线”，但“我们本该于几个月前就启动项目”，治疗急性COVID-19的药物试验进展迅速，而“针对长期COVID-19的疗法正在加入队列”。
埃斯佩蒂的经历告诉我们，关于长期新冠，我们还要开展更多工作，解决更多难题。她已经服用抗凝血药物一年多，现在可以工作、游泳、开车和做饭，这些都是过去不可能完成的任务。但她仍难以跑步，也无法搬运重物，还会偶尔出现疲劳。2021年12月，她第二次感染COVID-19，并产生严重虚弱。到2022年3月下旬，她接种了第四剂疫苗，之后病情有所好转。
谜团依然存在。在埃斯佩蒂开始服药3个月后，尽管她的肺功能有所改善，但多次SPECT-CT扫描显示其肺部并无变化。她此前认为自己“所要做的就是服用抗凝血剂”，恢复会很快，而现在她的疑问是，在搞清了一个触发长期症状的因素后，等待自己的是不是另一个难以解析的因素？
资料来源Science
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本文作者詹妮弗·库津-弗兰克尔（Jennifer Couzin-Frankel）是《科学》杂志的记者，主要报道与生物医学相关的研究