被普遍忽视的四种人类冠状病毒一直在传播，却不造成巨大伤害。这可能是SARS-CoV-2的未来。
COVID-19暴发后，实验室加大了对四种广泛传播的人类冠状病毒的研究力度，这些冠状病毒会引起普通感冒
1889年11月，一种呼吸道疾病在几周内侵袭了俄国圣彼得堡的一半居民。很快，它又席卷欧洲和世界其他地区。两年后，英国卫生官员富兰克林 · 帕森斯（H.Franklin Parsons）在一本极详尽著作中描述了所谓的“俄罗斯流感”大流行。这种流行病一直肆虐到1894年。感染者似乎在出现症状前就能传播病原体，疾病对老年人的杀伤力比对年轻群体大很多，干咳是很常见的症状，有些患者“味觉和嗅觉异常”，死亡人数不断上升。当时人们非常怀疑病原体是由动物传染给人类的。
听起来像COVID-19？
2005年，比利时科学家提出，俄罗斯流感的罪魁祸首不是流感病毒，而是冠状病毒。而在他们发表自己理论的三年前，凶猛的引起严重急性呼吸综合征（SARS）的冠状病毒从动物传播至人类，引发严重、致命的呼吸系统综合征。于是，曾经默默无闻的冠状病毒也因此广受关注。比利时科学家团队想知道，在一个多世纪前的俄罗斯流感中，是否也发生过类似SARS的情况。
根据分子线索，他们认为该冠状病毒至今仍在传播，名为OC43——对大多数人而言，它导致的症状和普通感冒差不多。截至目前，尚无直接证据支持其理论，不过另有两个团队会尽快研究19世纪末的组织样本，尝试确定该病毒首次成为人类病原体的时间。
自新冠暴发以来，科学界围绕OC43和其他三种引起普通感冒的冠状病毒开展一系列研究，其中包括即将进行的寻找OC43起源的工作。不过在新冠出现前，一直鲜有学者关注这四种病毒，它们的名字也都是死板的字母数字组合，即OC43、NL63、229E和HKU1。一些团队正努力揭示它们如何从动物传播给人类（也包含了探究SARS-CoV-2的起源）。这方面工作还有望阐明发现野生和家养动物中的其他冠状病毒是否对人类构成威胁。有科学家正在探索：机体对上述四者的免疫反应与对SARS-CoV-2的反应之间是怎样重叠和相互作用的。
眼下，OC43、NL63、229E和HKU1每年秋冬都要造访人类免疫系统，造成30%的感冒事件。鉴于它们曾经可能也导致过严重疾病，一些病毒学家认为，这四种冠状病毒的历史预示新冠病毒温和的未来。荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的病毒学家莉亚 · 范德霍克（Lia van der Hoek）于2003年发现了NL63，她说：“这四种冠状病毒是我们未来要面对的模型系统，SARS-CoV-2将成为一种普通感冒。至少这是我们想要的。”
第一种人类冠状病毒是60年前从英国男孩鼻涕中分离出来的。1960—1961年冬天，英国普通感冒中心（CCU）的病毒学家戴维 · 泰瑞尔（David Tyrrell）和同事通过男学生留于纸巾的黏液寻找病毒。当无法确定样本中病毒身份是否已知时，他们会给成年志愿者接种对应的鼻腔冲洗液的提取物，以确认样本中某些物质真能引发感冒。
然而，这些带病样本中的任何物质都无法在标准培养基中生长。因此，他们转向了一种针对某些流感和腺病毒开发的独特培养系统：来自气管（呼吸道病毒的理想栖息地）的纤毛细胞，从流产胎儿处提取得到。一个名为B814的样本产出了一种新病毒。1965年，泰瑞尔和同事发表文章称：“我们最开始是很不确定的，但现在相信B814毒株是一种与任何已知人类呼吸道病毒几乎无关的病毒。”
1966年，泰瑞尔将B814样本寄给了伦敦圣托马斯医院的琼 · 阿尔梅达（June Almeida），一位没大学学位却才华横溢的电子显微镜师。后者报告称，她在患传染性支气管炎的鸡和患肝炎的小鼠的样本中看到了类似病毒颗粒。当然，她发表不了这些观察结果。泰瑞尔在与他人合著的《“冷”战：与普通感冒的斗争》（Cold Wars: The Fight Against the Common Cold?）一书中写道：“审稿人判说她制作的图像只是流感病毒颗粒的糟糕。”
电子显微镜学家琼·阿尔梅达（左，1963年）发现，被称为B814的人类病毒（右），其形状和从某些鸡和小鼠中发现的病毒相似
阿尔梅达的B814新图像令人信服地证明，各种病毒属于一个彼此相关但未被识别的群体。“那我们应该怎么称呼它们呢？”泰瑞尔回忆道，“‘流感样’这类描述似乎有点无力、模糊，而且可能具备误导性。”当时他和阿尔梅达注意到“这些病毒周围有种光环”……因此冠状病毒之名就诞生了。
大约同一时间，美国芝加哥大学的传染病专家多萝西 · 哈姆雷（Dorothy Hamre）和约翰 · 普罗克诺（John Procknow）正在该校医学院学生中寻找新的感冒病毒。1966年，俩人报告称，他们从一名患“轻微上呼吸道疾病”的参与者身上培养出一种病毒，并编号229E。他们向泰瑞尔提供了样本，后者团队让志愿者感染该病毒，并再次通过纸巾黏液计数——结果显示，229E引发了轻度感冒，类似B814。这两种病毒在显微镜下看起来完全相同，但研究人员只能使229E适应细胞系——B814还没被做任何遗传比较就在历史中消失了。
1966年，戴维·泰瑞尔通过将洗鼻液喷入志愿者的鼻子来寻找普通感冒病毒
美国国立卫生研究院（NIH）曾开展一项长期的感冒研究，项目团队于1967年发文报告了第二种冠状病毒OC43。那时年轻的医生肯 · 麦金托什（Ken McIntosh）在NIH著名病毒学家罗伯特 · 查诺克（Robert Chanock）的实验室负责该项目。麦金托什回忆道：“我们向NIH员工打广告，如果你感冒了，请到7号楼三楼来，我们非常乐意为你清洗鼻腔并收集液体。”电子显微镜再次显示一种与引发禽类传染性支气管炎的病毒形状相似的病毒。（起初，麦金托什只能在泰瑞尔使用的器官培养基中培养它，但病毒后来适应了细胞系。“OC”源于器官培养基英文“organ culture”的首字母。）
不过自此之后，对新病毒的探索陷入停滞。麦金托什表示：“跟它们打交道太难太凶险了，以至于没人愿意干这活。”到2003年1月，关于人类冠状病毒的研究只有几百项，而且大多数研究人员都对那些使动物患病的目标感兴趣。荷兰莱顿大学病毒学家埃里克 · 斯奈德（Eric Snijder）回忆起当时努力吸引同行参加他共同组织的关于巢状病毒（nidoviruses，其中包括冠状病毒）的会议并指出：“研究冠状病毒对人类影响的工作很少。”
2003年4月，科学家报告称，致命非典型肺炎（很快得名SARS）由冠状病毒引发。随着传染病蔓延，SARS引起了国际恐慌。等到5月，斯奈德等人会议的参会登记截止之时，登记人数从130跳涨至170，SARS主题当然也被纳入会议内容。一种人类冠状病毒终于引起更广泛的科学界关注。不久后，又有两种冠状病毒浮出水面。
范德霍克在荷兰一名7个月大女婴的鼻腔样本中发现了后被她命名为NL63的病毒。该女婴出现了发烧、红眼病和流鼻涕的症状。荷兰伊拉斯谟医学中心的病毒学家罗恩 · 富歇尔（Ron Fouchier）与同事也同时发现了疑为NL63的病毒。两方团队的发现于2004年初春的几周里相继发布网络。而在2004年结束之前，由当时中国香港大学临床微生物学家胡钊逸领导的团队在一名患不明原因肺炎的71岁男子身上发现了另一种人类冠状病毒HKU1。
范德霍克和现任职于中国台湾中兴大学的胡钊逸都怀疑是否有更多学界尚未发现的人类冠状病毒在广泛传播。范德霍克说道：“多年来，人们一直筛查呼吸道样本……但没发现其他‘普通感冒’冠状病毒。我确信只有这四种。”
不过一些资深的冠状病毒学家则持保留意见。“怎么可能只有四种？对此我不敢苟同。”苏珊 · 韦斯（Susan Weiss）说道。这位美国宾夕法尼亚大学的病毒学家已研究冠状病毒四十年。另一位艾奥瓦大学的老教授斯坦利 · 帕尔曼（Stanley Perlman）表示：“继续寻找新的人类冠状病毒非常重要。2002年，当我们找到229E和OC43时，我们觉得这就是全部了，但那不过是错觉。”
在发现SARS冠状病毒后的几年内，科学家给出了令人信服的起源推测，果子狸和貉体内的一种病毒与导致人类患病的病毒相似。后来研究者在蝙蝠体内发现的一种病毒看起来很像SARS的祖先。这推动国际学界针对蝙蝠等动物样本进行冠状病毒采样，并编目了数千个病毒序列。尽管大多数冠状病毒只能通过对其基因组片段测序来识别——获得在培养物中生长的完整病毒通常很困难——但该病毒家族在许多物种内繁荣发展。所有已知引发感冒的冠状病毒似乎都来自其他哺乳动物。
家族历史
冠状病毒多次从蝙蝠或啮齿动物传播至骆驼、牛或果子狸等动物，然后再传给人类。市场里出售的某些野生动物可能是新冠的中间宿主，当然这仍存争议。
研究1890年代大流行的比利时研究人员对OC43基因组进行测序，结果表明，它与在牛身上发现的冠状病毒有“显著”遗传相似性。利用牛病毒和OC43的估计突变率，他们创建了一个分子钟，并计算出这两种病毒在1890年前后（1815年~1918年）有个共同祖先。鉴于此，科学家想知道，来自牛的冠状病毒是否作为一种更致命的病原体侵袭人类，然后随时间推移演变成如今相对温和的OC43。
上述工作发表于《病毒学杂志》（Journal of Virology）。作者之一、比利时鲁汶大学的菲利普 · 雷米（Philippe Lemey）表示：“这似乎是个有趣的巧合，当我们估计牛病毒和人类OC43分岔的时间，估计结果竟然与俄罗斯流感流行的时间一致。”雷米和同事指出，1870年至1890年间，奶牛肺炎的流行导致工业化国家对动物进行“大规模扑杀”。这为扑杀人员提供了充足机会接触牛呼吸道分泌物，其中可能含OC43的前身。
2022年，一个法国团队于《微生物生物技术》（Microbial Biotechnology）杂志发表文章，报告了支持OC43假说的“非常初步”的生物学证据：他们从俄罗斯流感暴发时仍在世而于1914年战死的一战士兵牙髓中发现了该病毒的抗体。
所有将OC43与俄罗斯流感相联系的分析都无法说服美国亚利桑那大学演化生物学家迈克尔 · 沃罗比（Michael Worobey）。沃罗比曾与雷米合作开展了有关新冠病毒起源的重要研究，正如他2014年于《美国国家科学院院刊》（PNAS）发文所指出的，“我认为此类关联极不可能”，因为有“令人信服的证据”已将全球疫情与一种特定流感病毒变种相联系，其中包括针对1876年出生人士样本的研究，该研究发现了大流行期间出现的一种新型流感病毒抗体。
沃罗比现在希望通过获取1890年前后在伦敦一所医院就诊的患者的存档组织，并寻找流感或冠状病毒的残留基因序列，以解决上述争论。来自西班牙的一个研究小组也在巴斯克医学和科学史博物馆鉴定了那个时期的“合适样本”，并计划尽快对其进行探究。
病毒学家多萝西·哈姆雷（左）在20世纪60年代初进行了一项研究，即从芝加哥大学医学院的学生群体中寻找普通感冒病毒，结果发现了229E，这是最早报道的人类冠状病毒之一。1967年，罗伯特·查诺克（右）领导的NIH实验室报告了人类冠状病毒OC43的发现，研究人员在感冒员工的鼻腔冲洗液里发现了这种病毒
其他普通感冒冠状病毒也被认为是从动物身上传播出来的。德国柏林夏里特大学医院病毒学家克里斯蒂安 · 德罗斯滕（Christian Drosten）的团队于2009年报告称，加纳的蹄蝠（Hipposideros）携带229E的亲戚。研究人员估计，蝙蝠病毒和229E有一共同祖先，可追溯至1659年至1803年之间——它可能在此期间找到了通向人类之路。
这个共同祖先可能与SARS病毒一样，通过中间物种实现传播。这一假设得到了实证支持：德罗斯滕团队在阿拉伯半岛和非洲的健康单峰骆驼中发现了229E的近亲。此外，他们还绘制了引起中东呼吸综合征的高致命性冠状病毒（首现于2012年）从蝙蝠到骆驼再到人类的路径。新冠病毒似乎也出现过类似情况，有证据表明它可能通过貉等动物宿主或其他易感物种而从蝙蝠传至人类。
另外两种感冒冠状病毒的起源不太确定。NL63的祖先被发现于美国马里兰州的三色蝠中。根据《病毒学杂志》（Journal of Virology）2012年的一篇文章：基于与蝙蝠病毒的基因比较，估计NL63于822年前至563年前进入人类。HKU1的进化历史最为模糊，但其基因序列与鼠肝炎病毒接近，这表明它起源于啮齿动物。
德罗斯滕与合著者在2018年为《病毒研究进展》（Advances in Virus Research）一书撰写的关于人类冠状病毒的一章中指出，除人类以外，没有类人猿拥有专属自己的冠状病毒，这很“奇怪”。他们总结道：“这种缺失也支持了这样的一种观点，即对人类而言，与家畜的接触可能是我们感染大多数甚至全部地方性冠状病毒的关键。”俄亥俄州立大学病毒学家阿纳斯塔西娅 · 弗拉索瓦（Anastasia Vlasova）可能很快就会得到支持该理论的更多证据，因为她正领导团队在饲养牲畜的农民群体中寻找新型冠状病毒。
佛罗里达大学新兴病原体研究所主任、流行病学家格伦 · 莫里斯（J. Glenn Morris）表示：“人畜共患冠状病毒可能相当频繁地传播到人群中。”不过他也怀疑，似乎许多病毒后来未能进一步传播。多年来，莫里斯和弗拉索瓦等学者已从牛、狗、猫、猪身上发现了冠状病毒，它们似乎曾感染人类，后又逐渐消失。
得克萨斯大学医学分部的流行病学家格雷戈里 · 格雷（Gregory Gray）帮助弗拉索瓦发现了一种曾感染部分马来西亚人的犬冠状病毒。在格雷看来，人类一直处于病毒的轻量围攻之下。“我认为肯定还有其他动物冠状病毒在传播，它们挑战着人类的免疫系统。”
当新冠病毒开始肆虐世界各地时，科学家想知道我们对它那四个温和亲属的免疫记忆能否削弱凶猛新冠病毒的杀伤力。所有冠状病毒都具备相同的基本蛋白质，这意味着因反复接触感冒而建立的免疫反应或可缓冲COVID-19。当然，相关实证数据有好有坏。
一方面，SARS-CoV-2的表面蛋白（称为刺突蛋白）与感冒冠状病毒有明显不同。因此，针对感冒冠状病毒的抗体无法预防SARS-CoV-2感染或减轻患者症状，甚至《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志于2023年9月发布的报告表明，曾接触过OC43的新冠感染者可能产生针对OC43刺突的抗体，还会干扰针对SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体生成，从而增加长新冠风险。
然而，新冠病毒大流行早期的一系列研究表明，其他针对普通感冒冠状病毒的免疫记忆确有帮助。美国拉霍亚免疫学研究所免疫学家亚历山德罗 · 塞特（Alessandro Sette）说道：“众所周知，在新冠病毒大流行以前，一些人已对SARS-CoV-2产生了免疫反应，这是很重要的。”包括塞特团队在内的几个研究小组报告称，试管实验表明，来自从未感染SARS-CoV-2人士的T细胞有时能识别并摧毁其他被新冠感染的细胞。“我们已经证明，至少在某些情况下，这种‘免疫关联’呼应了普通感冒‘冠状病毒’序列与SARS-CoV-2序列的相似性。”
另一项研究发现，医护人员对冠状病毒除刺突外的某些蛋白发生的T细胞反应似乎有助于阻断其感染。（感冒病毒和SARS-CoV-2的这些蛋白很类似。）其他研究表明，如果SARS-CoV-2感染者的家庭接触者拥有与OC43和HKU1病毒荚膜中蛋白质发生反应的T细胞，那么这些接触者被感染的风险就会降低。此外，对普通感冒的免疫力似乎也能减轻COVID-19，还可改善人体对COVID-19疫苗的反应。
在大流行早期，这种预先存在的冠状病毒免疫力可能显著减少了新冠死亡人数。但塞特也表示，如今它可能不再重要，因为“地球上绝大多数人都接触过SARS-CoV-2，并接种了新冠疫苗”。
美国波士顿大学传染病专家曼尼什 · 萨加尔（Manish Sagar）反向发问：对SARS-CoV-2的免疫力能否预防普通感冒？2020年11月至2021年10月期间，他们对到波士顿医疗中心就医的近5000名患者进行鼻拭子检测，寻找拭子中引发感冒的冠状病毒，结果发现，此前感染过新冠病毒的人因四种人类冠状病毒之一而患病的可能性降低了50%。该工作于2023年10月以bioRxiv预印本形式发表。针对OC43（他们研究中最常见的感冒冠状病毒）两种内部蛋白的T细胞或许是其中原因。
范德霍克也研究交叉免疫问题，但得出了不同的结论。2021年秋天，她的团队开始测试呼吸道样本，探究SARS-CoV-2是否影响普通感冒冠状病毒的存在。根据她未发表的分析，当荷兰结束对COVID-19的封锁后，四种普通感冒冠状病毒都卷土重来。“我不认为SARS-CoV-2对它们有任何影响。”
在范德霍克看来，其他普通的冠状病毒预示着SARS-CoV-2可能的未来。她对过去四年间新冠重症和死亡人数急剧下降感到震惊，COVID-19已经从令人恐惧的“杀手”转变为另一种危害不大的人类冠状病毒——至少在65岁以下没有并发症的人群中的确如此。事实上，对许多人来说，长新冠要比急性感染住院更令人担忧。
新冠病毒早期的凶猛程度与以下事实有很大关系：对2020年1月的全球人口而言，大家的免疫系统除了可能留有针对过往感冒的些许保护，遭遇新冠时可谓措手不及。但范德霍克推测，演化视角中的“权衡妥协”也削弱了SARS-CoV-2：随着病毒散至数十亿人，它的毒性可能降低，从而更易传播。
家族史 在传染给人类之前，冠状病毒已经从蝙蝠或啮齿动物（许多冠状病毒的天然宿主）多次传染给了骆驼、奶牛或果子狸等其他动物。貉和其他哺乳动物可能是其中间宿主，不过这仍然存在争议
范德霍克认为，四种普通感冒冠状病毒中的每一种都可能来势汹汹却虎头蛇尾。“新冠只是第五个这样的冠状病毒。宿主躺自家床上咳嗽，这不利于急性呼吸道病毒传播。因此病毒开始适应宿主，让他们有能力上街购物。”
但新西兰奥塔哥大学的演化生物学家洁玛 · 盖根（Jemma Geoghegan）对此表示怀疑。盖根于2018年12月在《自然综述：遗传学》（Nature Reviews Genetics）合著文章，对“新出现病毒毒性会降低否则难以持续存在”这一根深蒂固的观点提出质疑。盖根表示：“我认为经典观点是错误的。”她的文章提供了反例，包括艾滋病病毒在内的一些病毒并不随时间推移而减弱。
她指出，SARS-CoV-2在人们出现症状前就开始传播，甚至通常不会使免疫幼稚者患病，这意味着它几乎没有使自己降低毒性的演化压力。“关于这种降低毒力以利传播的演化权衡，不存在选择机制。”
SARS-CoV-2变体的出现加剧了盖根的怀疑。德尔塔病毒（Delta）比原始病毒毒性更强。下一个出现的奥密克戎（Omicron）之所以占据主导地位，原因是它传播得更快，而非更温和。盖根表示没有任何迹象表明所谓的演化权衡。
SARS-CoV-2正沿着一条道路演变，变得像OC43等感冒冠状病毒一样温顺。不过如盖根所言，目前“奥密克戎仍能让很多人住院并致死”。
资料来源 Science