这些全球热销的重量级药物除了可以减轻体重，还能减少诸如大脑等器官内的炎症，这为治疗帕金森氏症和阿尔茨海默病点燃了希望。
7.2
免疫细胞（上图中有突起的球体）可导致慢性炎症
由于其治疗糖尿病和降低体重的卓越功效，新生代抗肥胖药物席卷全球。不过这些药物还有鲜为人知的超能力：抑制炎症。
证据表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（下文简称GLP-1R激动剂）类药物能减少肝脏、肾脏和心脏的炎症，蒙贾罗（Mounjaro）和威高维（Wegovy）都是这类药物的知名品牌。GLP-1R激动剂类药物甚至可以下调脑内炎症，这引得科学家们期盼能将这类化合物用于治疗均以脑内炎症为特征的帕金森氏症和阿尔茨海默病。一篇近期的综述便列出超过20项探索将此类药物用以治疗上述两种疾病的临床试验。
“下一代药物可以更靶向抑制这些我们已经发现的炎症新通路，”丹尼尔 · 德鲁克（Daniel Drucker）说道，“也许这些药物可以更有功效。”丹尼尔系加拿大多伦多大学内分泌学家，2023年12月，他与其他研究者共同署名、研究了GLP-1R激动剂药物如何减少炎症反应的研究论文已刊发于国际代谢领域权威杂志《细胞代谢》（Cell Metabolism）。
全身效用
GLP-1R激动剂包括了索马格鲁肽（Semaglutide）和替尔帕肽（Tirzepatide）。用于治疗肥胖症的索马鲁肽商品名为威高维，替尔帕肽商品名为泽普邦德（Zepbound）；用于治疗糖尿病的索马鲁肽商品名为奥泽匹克（Ozempic），替尔帕肽商品名为蒙贾罗。这些药物能效仿一种名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的胃肠激素，除了能控制血糖水平，还能作用于大脑从而降低食欲。而大量研究尤其是近些年开展的研究表明，该激素及其类似物能抗免疫细胞及免疫系统因化学物质猛攻而引发的炎症反应。
在一项实验中，一种名为利拉鲁肽（Liraglutide）的GLP-1R激动剂缓解了脂肪肝小鼠体内的肝脏炎症。在针对人类的试点研究中也观察到了相似的效果。在小鼠开展的其他试验里，利拉鲁肽展现出了在肾脏与心脏中抗炎的潜力。GLP-1本身也能在肥胖小鼠与糖尿病小鼠的脂肪组织中减少炎症反应。
德鲁克说：“我们从动物实验和人体实验中了解到，GLP-1似乎能减少体内几乎所有部位的炎症。”
由药物触发的体重减少和血糖降低也许有助于控制炎症，但部分药物抗炎效果甚至始于有意义的减重完成之前。这就是为什么科学家认为有独立机制在发挥作用。
脑内效力
德鲁克和他的同事留意到了一个潜在线索：GLP-1受体散布在许多组织中的免疫细胞内，而激素及其类似物能够减少这些组织内的炎症，而此类受体富集于脑内。为了测试神经系统所扮演的角色，德鲁克的研究团队开始的第一步就是在小鼠体内诱导全身炎症反应。
德鲁克介绍道：“多种GLP-1药物让这些小鼠好转并减少炎症。”但当研究者采用遗传学技术或者药物阻断动物脑内GLP-1受体后，GLP-1药物就不再能在多种组织中减少炎症。前文提到2023年12月刊发于《细胞代谢》杂志的论文所报道的正是这些发现。
美国国立卫生研究院药理学家奈吉尔 · 格雷戈（Nigel Greig）表示，该论文证明了至少在小鼠体内药物的抗炎效果能够通过GLP-1受体直接实现，并且受大脑调控，这一发现有助于推动本领域发展。他指出，之前的研究已经证实了实际上仅有少数药物能够进入脑内。格雷戈说道：“药物入脑量如此之低非常值得关注，但这对作用于全身和脑内的抗炎作用又如此重要。”
靶向病理蛋白
GLP-1药物的抗炎能力有望治疗诸如帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。两种疾病的共同特点都是神经炎症，目前已有治疗方法但缺乏有效靶向作用。而在这两种疾病中，病理蛋白——例如阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白与帕金森氏症的活性α-突触核蛋白——都会与脑内特定受体相互作用从而诱发炎症的级联反应。
格雷戈指出，过量炎症反应会导致疾病，但GLP-1R激动剂似乎具有将脑内炎症反应击退的能力，从而让那些诸如新神经元发生等重要的生化进程继续进行。
在一项临床试验中，一种名为艾塞那肽（Exenatide）的GLP-1R激动剂让被试的运动能力相较于接受安慰剂的被试有了更大的改善。目前有一项试验正在对更大规模的帕金森氏症患者群体进行药物评估，并预计在2024年完成。与此同时，至少有两项进展中的临床试验正在检测将索马鲁肽作为早期阿尔茨海默病治疗手段的效果。
药物的抗炎作用也许还能帮助提升自身抗糖尿病和肥胖症的效用，来自巴西里约热内卢的奥斯瓦尔多 · 克鲁兹研究所炎症实验室的生物学家维尼修斯 · 德弗里亚斯 · 卡瓦略（Vinicius de Frias Carvalho）提到这一观点，并指出这两种疾病“也是炎症性疾病”。“抗炎作用”的发现促使索马鲁肽近期霸占头条新闻，即药物为肥胖症患者提供对抗心血管疾病的强力保护。
格雷戈说，GLP-1药物在治疗炎症相关疾病的应用可能会扩展得更为广泛，尤其是考虑到此类药物鲜有明显的副作用。“有许多全身性疾病都伴随炎症。”他提到，“不过只有在缺失有效治疗的情况下尝试运用此类药物来应对这些疾病才有意义。”
资料来源 Nature
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本文作者玛丽安娜·莱哈罗（Mariana Lenharo）是新泽西州的一名科学记者，其创作涵盖了天体物理学、神经科学和气候变化等各种主题，同时对循证医学、公共卫生和流行病产生了特别的兴趣。其还为《科学美国人》《自然》等出版物撰稿