英国剑桥大学分子生物学实验室（LMB）培养出十几位诺贝尔奖得主，并给生物医学领域带来突破性进展。它是如何做到的？有人研究并发现了其中缘由。
1960年代，英国生物化学家约翰·肯德鲁在LMB研究蛋白质结构模型
生物化学家马克斯·佩鲁茨正在准备样本，以便使用X射线晶体学进行检查
英国剑桥大学医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室（LMB）成立于1940年代末，目前有约700名员工，称得上基础生物学研究领域的全球领先者。从DNA和蛋白质结构到基因测序，LMB取得了诸多令人歆羡的突破；它也培养出十几位诺贝尔奖获得者，包括揭示“生命秘密”DNA的詹姆斯?·?沃森（James Watson）、弗朗西斯?·?克里克（Francis Crick）和弗雷德里克?·?桑格（Frederick Sanger）。过去15年间，有4位LMB科学家获诺奖：确定核糖体结构的文卡特拉曼?·?拉马克里希南（Venkatraman Ramakrishnan），创建化学反应的计算模型的迈克尔?·?莱维特（Michael Levitt），为低温电子显微镜技术作出卓越贡献的理查德?·?亨德森（Richard Henderson），实现抗体定向进化的格雷戈里?·?温特（Gregory Winter）。从2015年到2019年，LMB产出的超过1/3（36%）的论文位列全球被引用次数最多论文的前10%。
LMB成功的秘诀是什么？许多研究人员和历史学家指出，它起源于卡文迪什实验室，即英国剑桥大学物理系，那里的学者将X射线晶体学等技术带入混乱的生物学世界。这座杰出人才库，加上MRC慷慨而稳定的资助，无疑大大助推LMB走向成功。但其中还有更多原因。种种发现皆非偶然：实验室的组织方式增加了新发现的可能。
为找出原因，三位研究人员对LMB高级科学家和外部科学家进行了12次采访，以深入了解该组织，还分析了实验室60年来的档案文件，包括研究出版物、会议记录、外部评估和内部管理报告。
新问题，新技术
LMB会找出那些需要先进技术来解答的新兴领域内的重要科学问题。实验室开发该技术以开拓领域；持续的改进则带来更多突破，新突破可以扩大规模以进入市场。以下介绍三个例子。
DNA测序在20世纪的40年代和50年代，英国生物化学家马克斯?·?佩鲁茨（Max Perutz）和约翰?·?肯德鲁（John Kendrew）寻求一种可区分正常或病理性血红蛋白和肌红蛋白的方法。LMB开发了分子指纹识别和色谱技术，从而得以解决各种生物学问题，例如基因是如何被调控的或分子编程如何参与细胞死亡。蛋白质和DNA测序技术也使研究病毒和器官发育的分子机制成为可能。这些发现被推广到临床和工业环境后，药物发现模式从筛选化合物转变为主动设计。
抗体1975年，德国生物学家乔治?·?科勒（George K?hler）和阿根廷生物化学家塞萨尔?·?米尔斯坦（César Milstein）在LMB发现了一种从免疫系统产生的许多蛋白质中分离和复制单克隆抗体的方法。这一突破使抗体的表征成为可能，并引发学界对基因调控和细胞程序性死亡的研究。目前临床上的新疗法有1/3都由单克隆抗体贡献。
塞萨尔·米尔斯坦正在分析DNA
低温电子显微镜LMB在电子显微镜的发展史中扮演常驻而关键的角色。1960年代，英国生物物理学家阿龙?·?克卢格（Aaron Klug）的团队使用低温电子显微镜来阐明病毒结构。低温电子显微镜能以3D方式可视化生物分子中的原子。它的开发基于LMB积累30年的专业知识——从冷却和真空技术的优化，到显微镜技术，再到计算成像以及电子探测器等方面。低温电子显微镜为蛋白质研究以及许多其他领域带来变革。
我们认为LMB的管理模式是关键。它建立了一种激励文化，并提供监督以优化科学与技术间的相互作用。通过将高风险基础科学与创新技术相结合，LMB促进了知识反馈循环，帮助研究团队识别具有前景的问题并不断突破科学边界。在经济学和管理学理论的语境下，LMB表现为一个“复杂自适应系统”。
在这里，我们概述自己的研究结果，并鼓励研究组织、资助机构和政策制定者考虑采用类似的具有整体性和连贯性的方法来管理基础科学研究。简而言之，他们应优先考虑长期科学目标并有效管理稀缺资源；通过增进不同科学研究领域之间的互补来促进规模经济和范围经济；通过在科学问题和基于工程的技术解决方案之间建立协同机制和反馈机制来创造价值。
整合管理
LMB的管理策略优先考虑三个要素——文化、激励机制和管理监督——以维持科学和技术发展之间的反馈循环。
文化LMB建立起一种协调稳固、连贯一致的文化，建立方式是提升工作人员的科学多样性、鼓励知识和思想交流以及重视不同研究领域间的科学协同作用。高级管理人员认为这种文化是演进过程的核心，在此过程中，广泛而多样化的人才库有助于组织保持灵活性、适应性和生命力。科学发现以可持续而不可预测的方式涌现。
LMB认识到机构拥有明确、广泛且开放的研究方向的重要性。它鼓励招募多样化、能互补而又彼此协调一致的团体。这确保了它能在特定研究领域获得大量专业知识。LMB实现了规模经济，同时保有通过开拓新途径和新兴领域进行创新的灵活性。它还认识到，并非每个有前景的方向都值得跟进。
科学多样性是LMB一开始就有的标签。实验室虽由物理学家和化学家创立，但如今的学术成员还包括数学家、工程师和动物学家等。当然，有必要避免多样性过度，以防削弱文化。1997年执行委员会会议记录显示，实验室负责人不愿任命纯粹的临床研究人员，理由是这可能会改变实验室的文化和焦点。
彼此相关、协调一致的多样化主题组合，使项目之间共享技术和方法更加容易，也激励项目瞄准更具雄心的目标。例如，用于检查大分子的低温电子显微镜的发展使结构研究部门和神经生物学部门都受益匪浅，并有助于更好地了解神经退行性疾病中的分子途径。
激励机制LMB运用激励机制使组织文化与员工目标相一致。积极推广共同价值观和共同目标有助于让研究人员有归属感，为自己属于LMB社区而自豪——这可以培养长期忠诚度。一份2001年的外部评审指出：“LMB一直采用非等级结构，其关注点在于论证的质量，而非论证者的地位。”
不同于许多实验室，LMB喜欢自己培养和拔擢初级成员，而非引进外部人才。这点体现在其对初级科学岗位的高标准招募上。包括理查德?·?亨德森和格雷戈里?·?温特在内的许多诺贝尔奖得主都是在该实验室开启职业生涯并得到内部提拔的。
优先考虑小团队也令围绕技术和预算的共享变得更好，并激励来自不同领域的科学家汇聚至同一项目。尽管LMB是分部门组织的，但几乎所有职业科学家都有各自独立而又协调一致的科学计划。这种连通性往往推动不同团队快速而富有创意地互通思路、融合概念。LMB也为失败经验及失败后要做什么的经验提供分享空间，这在高风险的创新研究中不可避免。
LMB的资源分配方式鼓励内部团队和部门之间的创新合作。例如，对研究小组竞标外部资助设置限制，因为外部资助往往要求短期出结果，并过于注重结果，它们的目标可能与LMB的长期目标不一致。
此外，LMB的主任有权灵活分配资金以促进创新合作和计划。最近的例子包括合成生物学（利用工程技术开发或重新设计生物系统）和连接组学（研究大脑和神经系统中的连接）。
管理监督LMB利用管理监督系统来解决技术和科学优先事项之间的矛盾（否则会影响生产力）。技术人员的目标是开发和改进工具，以求为尽可能多的潜在用户提供最佳产品规格；科学家帮助定义基于其目标和数据的技术规格——它们一般都走在所处时期技术的前沿。
技术开发人员和科学家在很多方面存在差异，包括表达、定义问题的方式以及对重大项目的操作组织和风险评估等。双方的差异可能导致矛盾。技术人员通常专注于为相对明确的实际问题开发解决方案，这些问题适用严格的项目管理流程。科学家则倾向于研究不确定、模糊的问题，而且很多问题会需要实验过程和资源分配方面的灵活性。
为解决上述问题，LMB采取多种干预措施，并制定了一套强有力的流程来选择重点关注的科学问题。例如，具备不同专长的技术开发人员在专用车间单元开发原型；经验丰富的首席研究员作为“媒介”，将科学术语转化为技术工程要求（或将后者转为前者）；有关科学资源的决策被委托给各部门；用于主要技术开发的资金由实验室的执行委员会集中分配。由此，推动创新的科学与技术之间的反馈循环得到增强。
长期潜力
由于LMB的战略侧重于长期、变革性的目标而非短期、渐进型的成果，因此其针对研究人员的内部评估系统更关注整体科学计划的潜力，而非标准化的个人绩效指标，例如论文发表和被引情况、个人影响因子、科研资助规模、获奖情况以及项目合作等。LMB科学家必须根据实验室重点领域公开评估哪些问题具备最高价值，并在保持其研究组合多样性的同时，将其与技术开发成本和失败风险进行平衡。
为了管理这些相互竞争的需求，LMB融合了内部的专业知识和外部评审意见。MRC每五年进行一次的外部评审流程是一种创新战略方法，可预测未来趋势并使决策具备公平性。在接受媒体采访时，管理人员曾阐述每五年进行一次评审的重要性：它可为组织的科学方向提供信息和压力测试。评审包括评审委员会的访问，他们了解实验室的文化，并根据报告、内部审查和访谈对研究小组负责人的科学生产力和原创性进行评分。
各个实验室的评估基于常规指标，例如过往研究成果，但更注重对未来的展望。因此，即使年轻学者的出版物数量有限，他们的潜力和研究影响也有望使其获得终身职位。当评分低到一定程度，研究小组将于一年内关闭。但这种情况少有。
评审过程在确定新兴科学趋势和机遇方面也发挥着至关重要的作用。例如，2005 年，造访实验室的评审委员会发现需要建立一个新的动物设施，以突出哺乳动物生物学的潜力——这一概念此前并未被优先考虑。
事实上，LMB通常会拒绝那些需要扩大技术规模和大型物理空间的项目，以防实验室工作和空间需求超出项目收入所能负担的范围。例如，1996年，实验室决定放弃扩大已经成功且有利可图的蛋白质和抗体工程项目。
LMB可被视为早期创新项目的优质孵化器，项目的周转率很高。但这种周转并不影响研究的进展，因为研究小组的独特结构允许项目被灵活处置以及员工流动。LMB专注于项目本身，直到它们获得成功，值得资助，可以扩展——有机会在更接近科学发展和转化研究的后期阶段获得资助。
复杂自适应系统
尽管LMB在上述种种规则下运行，但其获得的成效远超各组成部分累计的总和。组织的管理策略产出了与其长期研究目标一致的涌现行为和可交付成果。LMB的管理模式源自管理层曾采取的一系列行动，这些行动转化为它实现总体目标的一套连贯一致的方法。从管理理论的角度来看，LMB是一个复杂的自适应系统，类似生态系统。
复杂自适应系统是一种自组织系统，其独特行为源自其组成部分间的相互作用，这种相互作用通常难以预测。组成部分可能包括个人及其活动、物质部分（如技术）以及从这些相互作用中产生的想法。
有效管理这一复杂自适应系统是LMB成功的基础。通过不断适应和发展，LMB可以比大多数其他机构更有效地产生新知识。例如，LMB通过科学家与工程师的合作以及软件和先进冷却技术的集成，帮助开发了低温电子显微镜以应用于生物科学领域。这个多学科团队并非由某个人来策划和协调所有环节，而是表现出自我组织和迭代调整的功能，并受到共同文化的约束。以上使得新解决方案应运而生，由此可见生态系统的适应性。
经验教训和未来的挑战
我们认为，LMB系统应被视为更广泛地向基础科学分配资金的框架。不过展望未来，我们也看到LMB和生命科学界需克服的三大挑战。
首先，基础生物科学中的科学问题变得越发复杂，越发需要昂贵的高精尖设备。开发这些工具可能超出了单个实验室的能力范围，需要更广泛的机构合作。
其次，资助团体和社会越发频繁地呼吁专注基础生命科学的机构尽快转向临床应用，这可能削弱基础研究的质量和竞争优势。众所周知，基础生物科学与临床转化之间的鸿沟难以跨越，这个过程也具备很高的风险性。
近年来，一些资助者退出了基础生物科学领域。例如，过去十年间，美国国立卫生研究院的外部资金更多流向转化和应用研究，而非基础科学。一些极具声望的基础科学研究机构受此影响，甚至被解散，例如美国纽约的斯格鲍尔研究所。然而，考虑到重建基础科学研究的复杂性和难度，防止基础科学研究被解散是重中之重。
2021年的医学研究理事会分子生物学实验室
像LMB这样的实验室可以通过加强与临床学术科学和私营产业的联系来促进科学发现的转化。利用好制药行业优势（例如人工智能和计算机模拟等领域）可以加强基础科学研究，而不损害研究室所关注的内容。LMB与生物制药公司阿斯利康的“蓝天”（Blue Sky）合作就是这方面的重要一步。
第三，基础科学实验室越来越难招募和留住最优秀的科研人才。全球范围内转化研究机构数量正在激增。生物技术和制药公司能向顶尖研究人员支付更高薪水。此外，研究人员可能因基础研究中高风险项目的高失败率以及在LMB等竞争激烈的实验室获得终身职位的难度而另寻别路。
政府需认识到上述问题，并坚持资助高质量、高影响力的基础科学发现。使用LMB式的研究管理策略将优化这些投资选择，降低相关风险，最终给社会带来长远利益。
资料来源Nature
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本文作者卢卡·盖贝尔（Luka Gebel）是国王商学院顾问委员会成员，拥有战略、国际管理和创业学博士学位；钱德·维鲁（Chander Velu）是剑桥大学工程系创新与经济学教授；安东尼奥·维达尔-普伊格（Antonio Vidal-Puig）是英国剑桥大学分子营养与代谢学教授，因提出通过药物靶向棕色脂肪可能有助于治疗超重和肥胖的理念而闻名